热点镜像 【衡道丨专栏】淋巴瘤病例实战分析：ALK阴性间变大细胞淋巴瘤
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上海衡道医学病理诊断中心实验室
业务主任 杨道华 主任医师
合作专家：
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上海衡道医学病理诊断中心实验室
行政主任 顾斌 副主任医师
01
病史介绍性别：男性
年龄：87岁
取材部位：左侧腋窝肿块穿刺活检
病史：2月前无意间发现左侧腋窝肿块，无红肿及疼痛。肿瘤逐渐增大，直径约10cm，边界不清，活动度差，质硬。既往有“双漆关节炎”史。经皮肿瘤穿刺组织活检。
临床诊断：右侧胸腔占位。
大体所见：穿刺组织10条，长0.5cm—2.3cm，直径约0.1cm，灰白色。
诊断意见：恶性肿瘤，倾向淋巴瘤（原单位病理检查初步报告）
影像检查：纵隔、双侧腋窝、腹膜后多发肿大淋巴结，考虑淋巴瘤。
02
镜下形态图片
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组织学特征：活检组织中见大细胞弥漫性生长，细胞形态不规则，边界不清，细胞质较丰富，嗜酸性或透明，细胞核大，形态不规则，可见肾形及马蹄形核，染色质深染、细腻，少数可见明显核沟，部分细胞核膜增厚，核仁明显，核分裂易见。大细胞间散在分布小淋巴细胞，中性粒细胞及嗜酸性粒细胞。肿瘤浸润脂肪组织，缺乏间质反应。
临床病理分析：老年患者，多发淋巴结肿大；高度异型大细胞弥漫性浸润性生长，细胞核不规则，可见沟痕。首先考虑高级别淋巴瘤，需要排除其他转移性肿瘤。
03
免疫组化
第一次免疫组化标记：Ki-67、CD20、CD3。
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Ki-67
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CD20
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CD3
第一次标记显示肿瘤增殖指数高，CD20个别细胞表达，CD3阳性表达为小淋巴细胞。肿瘤细胞CD20和CD3均未表达。这种情况下的淋巴造血肿瘤主要有淋巴母细胞淋巴瘤、浆细胞或浆母细胞肿瘤、间变性大细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、髓系肿瘤等。同时排除转移性低分化或未分化癌及恶性黑色素瘤等。
第二次免疫组化标记为CD30、CD138、MPO、CK、S-100。
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CD30
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CD138
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MPO
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CK
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S100
第二次标记CD30弥漫性强阳性，其它四项均未表达，基本排除髓系肿瘤、浆细胞/浆母细胞肿瘤、癌和恶性黑色素瘤。围绕CD30阳性肿瘤分析，特别是CD30阳性 T淋巴组织肿瘤。
第三次标记为CD2、CD4、CD5、CD7、CD8、CD56、CD43、CD45RO、ALK、EMA和细胞毒标记物。EBER原位杂交。
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CD2
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CD4
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CD5
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CD7
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CD8
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CD56
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CD43
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CD45RO
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perforin
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GranzymeB
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TIA-1
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EMA
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ALK
第三次免疫组化检查显示肿瘤细胞表达CD45RO，部分表达CD43，弱表达CD4，CD2、CD5、CD7、CD8表达缺失。表达部分细胞毒标记物。ALK和EMA阴性，同时排除ALK阳性大B细胞淋巴瘤。
分子：EBER 阴性
04
病理诊断：
（左侧腋窝）ALK阴性间变大细胞淋巴瘤。
讨论：诊断与鉴别诊断
ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALK ALCL）多发生于儿童和年轻人，而ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤（ALK-ALCL）则可发生在更广泛年龄组人群，尤其是老年人，与不良预后相关，类似于外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS），然而，也有临床数据提示ALK-ALCL的预后优于PTCL-NOS。
镜下肿瘤细胞浸润呈多形性，常混有数量不等中性粒细胞、淋巴细胞、组织细胞和显示显著多形性的高度异型的大淋巴细胞。大细胞的胞核常呈马蹄形或分叶状，核仁突出。可能见到与R-S细胞无法区分的细胞，细胞质丰富，呈嗜酸性。黏附性生长和淋巴窦侵犯常见。小细胞型和淋巴组织细胞型有一个非常重要线索，即存在围绕血管分布的特征性大型间变性细胞。
免疫组化检查，ALCL的肿瘤细胞表达CD30，EMA常呈阳性，偶尔角蛋白可呈阳性。T细胞标志物表达不定，应进行多种标志物组合检查以获得一种或两种标志物着色。
ALK阴性ALCL关键诊断特征与ALK阳性ALCL无法区分形态学表现，具有标志性细胞，呈黏附性生长模式，强而一致表达CD30。其他非必须的特征是T细胞标志物部分丢失、细胞毒性表型、表达EMA和窦内生长模式。ALK阴性ALCL患者表现为外周或腹腔淋巴结肿大或结外肿瘤，而与ALK阳性ALCL相比，结外受累少见。累及皮肤的病例必须与原发性皮肤ALCL鉴别；一个仅累及皮肤的病变，很可能的诊断是原发性ALCL。偶有病例累及上呼吸消化道黏膜部位。
形态学方面，一些病例与普通型ALCL极其类似，其它病例包含较多具有高核质比的多形性细胞。形态学特征提示侵袭霍奇金淋巴瘤（CHL）（2级结节硬化型经典型或淋巴细胞消减型），但免疫表型不支持后者。具有DUSP22重排的ALCL的特征是具有“甜甜圈细胞”样肿瘤细胞和多形性较少的片状生长细胞。符合小细胞型ALCL的病例还没有在WHO分类中提出，因为没有免疫组化和分子标记物能将ALK- ALCL和CD30 PTCL-NOS鉴别开来。
免疫表型上，除了表达CD30，一半以上病例表达一种或多种T细胞标记物。相当一部分病例CD2 和CD4 。常丢失一种或多种T细胞标记物。在裸细胞表型病例中，必须排除肿瘤细胞丰富的CHL。几乎所有的CHL和灰区淋巴瘤表达PAX-5。然而，ALCL偶尔也可能表达PAX5，模棱两可的病例应当进行分子研究。与ALK ALCL不同，EMA表达变化不定。许多间变性大细胞淋巴瘤病例异常表达髓细胞相关标志物CD13，所以检测CD30和T细胞抗原以及探查克隆性T细胞基因重排证据有助于与髓系肿瘤鉴别。大多数具有DUSP22重排的ALK- ALCL不表达细胞毒性标记物，但具有ALCL的其他典型特征。ALK- ALCL总是EBV-。
大多数病例T细胞受体基因克隆性重排。有文献报道ALK-ALCL的肿瘤细胞出现C-MYC基因和蛋白的异常。最近的基因表达谱研究表明，ALK- ALCL与PTCL-NOS具有不同的分子印记，只要检测3个基因（TNFRSF8、BATF3和TMOD1）就可能可以鉴别。
参考文献：
[1]回允中主译.罗塞和阿克曼外科病理学:第11版[M].北京大学医学出版社.北京,2021.3
[2]王晨 陈新 陈小岩 游治杰 间变性淋巴瘤激酶阴性的间变性大细胞淋巴瘤中C-MYC和PD-L1基因及蛋白表达的研究.中华病理学杂志,2021,50(6)
[3] 陈刚，李小秋主译.血液病理学:第2版[M].人民卫生出版社.北京,2022
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